STAR分子恢复GCase活性显示早期潜力

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口腔候选疗法帕金森病这种名为GT-02287的药物降低了阿尔法-突触核蛋白积累和炎症水平,并减轻了该疾病动物模型中的行为缺陷。

“我们正在努力将这种突破性的化合物推向临床,使其更接近于满足目前尚未解决的患有这种衰弱性疾病的患者的需求,”Eric Richman首席执行官说获得治疗该公司正在开发这种疗法新闻稿

临床前试验的结果已在海报中介绍"脑渗透结构靶向变构调节糖脑苷酶(GCase)显示了前景在活的有机体内帕金森病动物模型的药理活性在11月8日至11日举行的神经科学学会年会上。

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突变GBA1这种基因会使患帕金森氏症的风险增加5倍。携带该基因突变的患者有更早的发病,以及更快的进展和非运动症状。

这种基因携带着产生葡萄糖脑苷酶(GCase)的指令,GCase是细胞循环工厂的重要组成部分,被称为溶酶体。

它的缺乏,或者它的不正常的活动,导致细胞内积累有毒物质,比如阿尔法-突触核蛋白,这是帕金森氏症的一个标志。

较低的GCase活动在特发性帕金森氏症患者中也很明显,这种疾病的病因尚不清楚GBA1突变并不明显。

“GCase活性降低可能有助于多种形式的PD(帕金森病)的发病机制,”研究人员在他们的海报中写道,“而增强这种酶的活性可能是一种潜在的治疗策略。”

GT-02287和另一种候选疗法GT-02329都属于一类被称为小分子结构靶向变构调节因子(STARs)的分子。这些分子是利用Gain的Site-directed Enzyme Enhancement Therapy (SEE-Tx)系统设计的,该系统利用蛋白质的三维结构来识别和预测潜在药物结合位点的亲和力。

GT-02287通过与GCase蛋白结合并帮助其正确折叠而起作用。有缺陷的蛋白质通常是异常折叠的结果,因为蛋白质需要一个非常特殊的形状才能正常工作。先前的研究研究表明,STARs处理提高了GCase蛋白水平,并增加了它们向溶酶体的转运,提高了GCase酶活性水平。

“STARs是一种小分子疗法,与目前治疗蛋白质错误折叠相关疾病的标准相比具有显著优势,”Gain在其发布会上报道。“它们可以作为一种简单的口服药片服用,可以触及目前的治疗方案通常无法触及的器官和组织,包括大脑、骨骼和软骨。”

研究人员给不同的帕金森病动物模型口服GT-02287。治疗可以减少毒性α -突触核蛋白积累和炎症,并以剂量依赖的方式减少行为缺陷。该疗法也显示了良好的安全性。

“这组积极的数据表明,溶酶体GCase酶是一个很有希望的靶点,可以恢复被发现受损的关键生物活性GBA1以及特发性帕金森氏症患者,”Richman说。

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