星形化合物显示出治疗GBA1连锁帕金森病的潜力

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获得治疗方法宣布用两种化合物,GT-02287和GT-02329的临床前研究表明,它们可以减少α-突触核蛋白聚集体,其表征帕金森的细胞和增加细胞模型中的葡萄糖酶蛋白水平帕金森的Gaucher.

GT-02287和GT-02329被称为恒星,其代表结构上针对性的颠振稳压器。这些稳压器设计用于帮助突变的蛋白质折叠并恢复其功能。

在马里兰大学医学院(UMSOM)进行的临床前研究,评估了GT-02897和GT-023 29在Gaucher病和与突变相关的帕金森中的作用。GBA1基因。该基因编码β-葡聚糖酶酶(GCEACE),该酶活性在溶酶体(细胞的再循环中心)中,知道参与这些和其他神经变性疾病。

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Gain首席执行官埃里克·里奇曼(Eric I.Richman)在一份声明中说:“对于一个小分子来说,在恢复帕金森病和高切氏病的酶功能方面的这一突破是前所未有的,这将有助于我们在考虑如何治疗具有遗传易感性的各种神经退行性疾病和溶酶体储存疾病时发生重大转变。”新闻稿.

“这给被诊断出患有各种形式的α突触核苷酸化病的人群带来巨大的希望,包括帕金森病,阿尔茨海默氏症,石油体痴呆症和所有形式的Gaucher病,”Richman补充道。

研究人员使用了诱导多能干细胞(iPSC)——可以分化成多种细胞类型的细胞——来自于两种疾病的患者GBA1-联合帕金森氏症或高切氏症来测试两位候选人的有效性。这种“盘中病”的iPSC模型允许对众多候选者进行有效的测试。

结果表明,GT-02287和GT-02329这两种STAR都能提高多巴胺能细胞中GCase的水平并恢复其活性,多巴胺能细胞是分泌多巴胺的神经细胞,在帕金森病中受到影响。他们还增加了GCase在溶酶体中的定位。

总的来说,数据表明GT-02287和GT-02329可以结合、稳定和恢复错误折叠的GCase蛋白的功能,导致GCase功能的恢复,并随后导致α-突触核蛋白的毒性聚集体的耗竭。

UMSOM微生物学和免疫学副教授Ricardo Feldman博士说:“我们对神经病理性Gaucher病患者的iPSC衍生皮层和多巴胺能神经元的研究表明,这些化合物显著增加了GCase蛋白的水平、其向溶酶体的转运及其酶活性。”。

“In dopaminergic neurons, the two lead STAR chaperones also decrease the levels of the hallmark of Parkinson’s Disease – [alpha-synuclein aggregates], demonstrating their potential to treat GBA1-associated Parkinson’s Disease,” said Ricardo Feldman, PhD, associate professor of microbiology and immunology at UMSOM.

通过关于帕金森病的大鼠模型的数据证实了细胞中获得的结果,其中发现这些恒星减少了α-突触核蛋白蛋白的聚集并逆转神经变性过程,最终削弱了动物的运动运动。

“This data demonstrates that our STARs are able to guide misfolded forms of the GCase enzyme to their proper shape and restore enzymatic activity, establishing an important novel approach for direct treatment of GBA1 Parkinson’s Disease and other alpha-synucleinopathies,” said Manolo Bellotto, PhD, general manager at Gain Therapeutics.

这些结果呈现在帕金森研究的迈克尔J.Fox基金会上“从药物发现创新到诊所:PD治疗发展的新方法网络研讨会.

该公司认为,由于其体积小,STARs可能作为口服药物进行给药,并到达当前治疗方案可能无法到达的器官和组织。

Richman说,它还计划开始“Ind [Ind [Inv [Inviaplational新药物] - 为Gaucher和Parkinson的病,”。这些研究支持IND申请,这是获得美国的必要步骤美国食品和药物管理局批准在人群中开展试验化合物的临床试验。

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