巴克1蛋白阻滞剂可以保护神经细胞,缓解小鼠症状

帕特丽夏·伊纳西奥博士化身

通过帕特里夏·伊纳西奥博士|

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一种新的、有效的Bach1蛋白抑制剂,其在大脑组织中的水平升高帕金森病一项研究发现,患者-在实验室测试中显示出神经保护作用,在急性帕金森氏症小鼠模型中症状减轻。

最重要的是,无论是在疾病发作前还是在小鼠的症状已经明显之后,该抑制剂都具有治疗潜力。

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)儿科教授、该研究的主要作者Bobby Thomas博士在一份研究报告中说:“这是证明Bach1在帕金森病中失调的第一个证据。新闻稿.MUSC的科学家,与vTv疗法,正在开发潜在的治疗方法。

帕金森氏病的特征是大脑中α-突触核蛋白的积累,导致神经细胞或神经元死亡,这些细胞或神经元产生神经递质多巴胺——一种对肌肉控制至关重要的化学信使。

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这种α -突触核蛋白的积累会引发氧化应激——有害自由基的产生和细胞解毒能力之间的不平衡——从而导致细胞损伤和死亡。

MUSC的研究人员指出,目前的疗法可以减轻症状,但无法解决神经细胞死亡的原因。治疗的效果也常常随着时间的推移而下降。

神经细胞具有抵御氧化应激的机制,包括两种关键蛋白质的激活,称为Nrf2和Bach1。Nrf2调控250多个基因的表达(活性),以保护细胞免受氧化应激,而Bach1的作用正好相反:它实际上阻止这些基因被激活。

在他们的研究中Bach1去表达在帕金森病小鼠模型中具有神经保护作用发表在杂志上美国国家科学院院刊,研究人员分析了帕金森病患者死后的脑组织样本,发现Bach1水平异常高。在该疾病动物模型的脑组织样本的临床前工作中也观察到了高水平。

这些初步观察结果表明Bach1在帕金森病进展中可能起作用。为了证实它的作用,研究人员耗尽了Bach1帕金森病小鼠模型中的基因,该疾病是通过将动物暴露于MPTP神经毒素诱发的。

老鼠没有Bach1对MPTP诱发的帕金森病有保护作用。

为了了解Bach1的缺失是如何保护神经元免受氧化应激的,研究人员分析了耗竭多年的小鼠大脑基因组Bach1。

如前所述,他们发现Bach1抑制了Nrf2保护基因的表达,也调节了Nrf2蛋白控制之外的其他基因的活性。

Thomas说:“我们发现,Bach1不仅抑制Nrf2控制下的保护基因的表达,而且还调节许多不直接受Nrf2控制的其他基因的表达。”“所以除了激活Nrf2外,抑制Bach1还有其他优势。理想情况下,你需要一种既能抑制Bach1又能激活Nrf2的药物。”

总的来说,“功能基因组学分析的基因表达数据来自Bach1研究人员写道:“(消耗的老鼠)显示了参与神经保护、中和氧化应激和平衡细胞炎症环境的各种途径的激活。”

托马斯和他的同事随后与北卡罗来纳州vTv Therapeutics的科学家合作,开发了Bach1抑制剂。

在他们测试的几种候选药物中,一种名为HPPE的药物显示出作为Bach1阻滞剂的强大潜力。

在MPTP小鼠帕金森模型中使用HPPE可缓解疾病症状。值得注意的是,无论是在MPTP之前(疾病发作之前)还是在动物开始出现症状之后,都能保持抑制剂的潜力。

在实验室测试中,HPPE可以保护细胞免受氧化应激。进一步的分析表明,HPPE是一种有效的Nrf2激活剂,同时它关闭了促炎症基因。

值得注意的是,HPPE优于特菲德拉(富马酸二甲酯),一种目前批准用于治疗的NRF2激活剂多发性硬化症,并可能带来较少的副作用。

当前的NRF2激活剂作为亲电体工作,这意味着它们形成永久键并修饰其目标蛋白。这可能导致细胞内有毒物质积聚或导致免疫系统激活,从而导致一些副作用。

Thomas说:“这项研究最有趣的一点是,Bach1抑制剂是非亲电试剂,所以它不像fda批准的Nrf2激活剂那样起作用。”“由于这种差异,希望HPPE不会出现那么多的副作用。”

“Bach1的破坏和Nrf2的同时激活清楚地提供了一个强有力的基础,使用HPPE作为潜在的治疗[帕金森病],”该团队写道。

研究人员指出,虽然这些数据支持HPPE作为一种潜在的治疗方法,但需要进一步的研究,以了解其长期使用的效果,以及它在其他帕金森病小鼠模型中的有效性。

虽然MPTP小鼠是急性疾病(一种发病迅速和/或持续时间短的疾病)的模型,但科学家需要评估慢性帕金森病模型中的HPPE,以及它在以炎症反应和线粒体功能障碍为特征的其他神经系统疾病中的潜力。(线粒体是细胞的发电站,或者说是细胞内能量的生产者。)

Thomas说:“无论何时,只要你有抗炎途径障碍或线粒体功能障碍,这种途径可能是有益的。”。“我认为任何有这些病因的疾病都会从调节这一途径中获益。”

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